天然免疫、炎症与癌症研究：迎来黄金时代

——中国医学科学院院长曹雪涛院士访谈录

文图/《中国医药科学》苏暄

曹雪涛院士的工作坐标一北一南，一个是北京，中国医学科学院，另一个是上海，医学免疫学国家重点实验室，这两个坐标都是他倾心热爱，难以舍弃的。

医学免疫学国家重点实验室落脚于上海第二军医大学西门红色小楼，整栋楼都给了一个实验室——这样的研究条件得天独厚，但却来之不易。它是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛通过产学研合作于上个世纪90年代筹资建造。

他在世界的位置是，中国免疫学研究的学科带头人。正因此，他对国内外天然免疫、炎症和癌症研究进展的认识，是我们不能错过的“信息盛宴”。

天然免疫的“两面性”，不可不知

    我们生活在充满危险的世界。

    病原微生物们——病毒、细菌、真菌和寄生虫一直虎视眈眈地伺机攻击人和动物，幸运的是，我们可以依靠自身免疫系统抵抗细菌等微生物的侵害。先天性免疫是第一道防线，可消灭入侵的微生物，并引发炎症反应以阻止致病菌的进攻。一旦第一道防线被突破，获得性免疫的第二道防线就会启动。T细胞和B细胞能“自制”抗体和杀伤细胞，消灭入侵的“危险分子”。在成功阻止一次微生物入侵后，获得性免疫系统就对这些入侵者留存了免疫记忆，假如同一入侵者再次来犯，免疫系统将更快速高效地动员起来对抗感染。免疫系统这两道防御线，保护了我们免受感染的侵袭。但同时也带来了风险——如果激活这两道防线的阈值过低，或体内的一些内源性分子也能激活这个系统，就会引发炎症性疾病。   

曹雪涛院士介绍，炎症的概念和内涵比之前大大的拓展了，不仅是我们过去抗感染的概念，现在关注的有一种无菌性炎症的概念。与我们过去的研究不同，炎症分为有菌炎症和无菌炎症，特别是在未发生感染的情况下，出现了一些组织损伤、应激反应也会触发炎症。炎症反应在一定阶段能促进组织修复，是起一个促进愈合作用， 但有时也促进细胞的恶性增殖。因此，炎症的内涵包括两个方面，首先，炎症并不是完全有害的，在某种情况下它能维持机体免疫组织的稳态；但一旦过度，免疫稳态又被打破，将导致很多多种疾病。

过去免疫学的核心理论是能识别“自我”、“非我”，现在又加上了识别“危险因子”“非危险因子”。1989年，耶鲁大学教授查尔斯·简尼威（Charles Janeway）第一个提出了天然免疫细胞含有识别病原菌的受体PRR，能特异性识别病原携带的“非我”的模式分子。PPR既能有效激活天然免疫反应，诱导T细胞激活必需的“共激活信号”，还通过分泌的细胞因子引导T细胞亚型的分化。美国研究者波莉·马特曾格（Polly Matzinger）则提出“危险信号”理论，认为PPR能激活天然免疫反应和获得性免疫反应，主要是识别所谓的“危险信号”。

2011年，诺贝尔生理学或医学奖授予3位科学家——通过他们对激活免疫系统法则的原创性研究，使人类对于免疫系统的激活与调节有了崭新的理解，进而为免疫系统疾病、传染病、癌症等防治方法的革新提供了新视角，例如传染病疫苗的改良、尝试激活免疫系统以攻击肿瘤等。其中一半奖金授予美国科学家布鲁斯·博伊特勒（Bruce A. Beutler）和法国科学家朱尔斯· 霍夫曼（Jules A. Hoffmann），以表彰他们在先天免疫激活领域的研究成果——他们发现了能识别微生物的天然免疫识别受体蛋白质（Toll样受体，TLR），它能激活先天性免疫机制，这是机体免疫反应的第一步。诺贝尔奖的另外一半奖金授予加拿大籍美国科学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）, 他发现了在天然免与获得性免疫均起重要作用的树突状细胞而获奖。

1996年，霍夫曼发现，在果蝇对抗真菌感染的免疫过程中，Toll基因是至关重要的，其产物可检测致病微生物，控制抗真菌多肽合成，它的激活对成功抵抗致病微生物必不可少。1998年，博伊特勒在老鼠中发现细菌内毒素即脂多糖（LPS）的受体为TLR4，而LPS有涉及对免疫系统过度刺激的致命症状，可引起感染性休克。能抵抗LPS的老鼠携带有一个基因突变，这个基因与果蝇中的Toll基因非常相似。这种Toll样受体（TLR）也就是LPS受体。当TLR与LPS结合后会激活信号，引发炎症反应；LPS剂量一旦过度时，感染性休克就发生了。他们的发现表明：当受到致病微生物攻击时，果蝇和哺乳动物均使用同样的分子来激活先天免疫机制。

这些发现引发了科学家们对先天性免疫机制的爆发式研究。随后的十多年里，人们在哺乳动物、果蝇和植物中找到了十几种TLRs，它们都能识别微生物中的病原体和危险信号。如果某一个体携有这些TLR的特定突变类型，感染风险将会更高。人们也发现，TLR其它遗传变异型与慢性炎症疾病的高发风险有关。

    斯坦曼则在1973年发现了控制获得性免疫的一种新的细胞类型——树突状细胞（DC），他研究了DC在免疫系统中是否能激活在获得性免疫中起关键作用的免疫T细胞。细胞培养实验结果显示，树突细胞可引发T细胞的强烈免疫应答。这一发现最初受到了质疑，十多年后，人们才认可树突状细胞的作用。它能激活并调节适应性免疫，促使免疫反应进入下一阶段——获得性免疫阶段，并将致病微生物清除出机体，同时避免攻击机体自身的内源性分子。3位科学家的发现揭示了先天性和获得性免疫应答的激活机制，从分子机理方面将这两种免疫反应紧密联系起来，让我们更深入了解免疫相关疾病的发病机制。

曹雪涛院士表示，近几年免疫学领域取得了重大进展，免疫学的核心内容也得到了充实。人们认识到免疫学的基本原理是，首先是识别自身抗原和外界病原体。包含树突状细胞（DC）、巨噬细胞（mø）、NK细胞、粒细胞、B淋巴细胞（B-cell）等的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）通过免疫识别受体，再经过活化和调控自身免疫细胞产生炎症因子来对抗病原体。

细胞模式识别受体（PRR）和抗原提呈细胞（APC）连接先天免疫和适应性免疫，它们能识别病原体，激发细胞产生白细胞介素6等炎症性细胞因子，对抗病原体。近期的研究发现，PRR的信号对于清除免疫反应很重要，如果PRR信号异常，会导致很多疾病。过去很多认为与免疫系统无关的疾病，现在都证实与免疫存在一定关系。比如，炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病，动脉粥样硬化等心血管疾病，肝炎、肝硬化等肝脏疾病都与免疫密切相关。免疫系统的巨噬细胞是很多动脉粥样硬化的元凶。

    PRR信号异常导致的相关炎症性疾病有：中枢性神经疾病（Central nernous diseases）：神经性炎症（Neuroinflammation）、 神经退行性变（Neurodegeneration）、脑卒中（Stroke）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）等；系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（Multiple scierosis）、慢性疼痛和瘙痒（Chronic pain and itch）；以及肥胖症(Obesity)、糖尿病(Diabetes )等代谢性疾病。

TLR、NLR编码基因变异导致的炎症性疾病包括：TLR2：哮喘、急性风湿热、瘤型麻风；TLR4：哮喘、克罗恩病、溃疡性结肠炎；TLR10：哮喘，特应性湿疹，高血清lgE；NOD1：哮喘，过敏性湿疹、增加血清lgE、炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）。NOD2：特应性皮炎、布劳综合征、增加血清lgE、克罗恩病、早发结节病、移植物抗宿主病。NALP1：白癜风、自身免疫性甲状腺病、阿狄森氏病、类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮。NALP3：遗传性周期性发热综合症，包括家族性地中海热、慢性神经性皮肤和关节综合征、穆-韦二氏综合征、家族性寒冷型自身炎症综合征、化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、座疮。

病毒如何逃逸天然免疫“清扫”？

 机体天然免疫系统如何清除入侵的病毒？病毒又是如何逃逸天然免疫的监控作用？通过系统研究抗病毒天然免疫识别与调控分子机制，曹雪涛的研究团队发现了参与此过程的数种蛋白分子，并提出了病毒逃逸天然免疫清除作用的路径。这一系列性发现为研发抗病毒药物打开了新思路。相关论文发表在《细胞》《科学》《自然免疫学》等国际顶级杂志上。

曹雪涛院士介绍，一个学者要建立自己的学术体系和学术思想，最后总结形成学术理论，才能真正体现出具备了一定的科学发展观。正如科学发展观和方法论所强调的，确实给学者提出了很高的要求。在这方面，我们要将自然科学和人文科学有机结合在一起，并提炼出很好的方法论，科学地指导自然科学的发展。未来我们要更好地以科学发展观的思想和理论理解，去推动和研究免疫学中的一些问题。

我们需要以科学观和方法论去开展基础研究，在很多研究的过程中，在开展正向方面工作的同时，必然要关注负向方面的工作。特别是研究免疫问题，要讲究阴阳平衡，有阳就有阴。2008年，《自然—免疫学》杂志邀请曹雪涛院士撰写了一篇专题述评《中国免疫学研究的历史、现状与未来》，介绍和论述了我国免疫学研究的整体现状和他对于免疫学的理念，后作为第四期封面标题文章发表。在第五期的《自然—免疫学》上，来自曹雪涛实验室的另一篇论文同样以封面文章发表。在阳当中会发现一些抑制因素，过度的阳会诱导出一些调控因子，这些调控因子可以帮助我们理解整个免疫网络，而且我们还可以诱导出一些新的正常因素来维护免疫功能。

“在对阴阳平衡更深层次的理解上，还要理解“阳能抑阴，阴能抑阳”。阴阳转化之中还有一个动态的过程——阳极生阴、阴极生阳。我们可以在不同发病过程中，看到不同的阴阳循环。对于这一点，我们也找了很多模型来做实验。”曹雪涛院士表示。如何增强自身免疫功能？为什么很多疫苗注射没有反应？这是因为第一次疫苗注射激发了免疫因子，同时也激发了免疫的抑制因子，再次注射时这些抑制因子就开始起作用，只有阻断了这些抑制因子才能有效激发它的正向效应。

对于临床医生来说，我们要了解这样一个观点——天然免疫并不都是好的，在某些情况下还参与了许多慢性免疫性炎症疾病的发生。炎症在癌症的发生发展、癌细胞的转移中也起到一定的促进作用，急性和慢性的炎症两种情况不一样。

在天然免疫领域基础研究领域，有很多新进展，尤其天然免疫与炎症是生物医学的前沿热点之一，打开Science、Nature、Cell等包括其子刊，里面很多研究论文是关于天然免疫和炎症研究方面的内容。其中最主要是天然免疫的分子机制研究，以及在过去10年里取得了很大进展的细胞研究。对于炎症的信号通路和炎症介质的理解，也向前大大地迈进了一步。另一方面，目前关于癌症的研究进展是最热门和研究最多的，也聚集了最多的优秀科学人才，在论坛报道和期刊报道的频率很高。在临床医生与癌症做斗争的过程中，癌症研究也需要获得基础研究的支持。

炎性因子，对抗慢性炎症新利器？

曹雪涛院士课题组的最新研究成果，是发现了调控炎症与自身免疫性疾病发生的新机制，证实了组蛋白甲基化转移酶Ash1l能够通过表观调控机制抑制炎症性细胞因子——白细胞介素6的产生，从而阻止炎症性自身免疫病的发生和发展，他希望这些基础研究结果最终能实现转化用于临床。

在研究中他发现，机体有效的抗病毒感染有赖于一整套防御系统，若免疫应答缺陷，则可致严重感染。感染早期，病毒诱导先天免疫，并产生IFN_α/IFN_β、致炎细胞因子、趋化因子等；随后可诱导特异性免疫应答而产生相应免疫物质。PRR能特异性识别病毒分子或其复制产物，而产生IFN与炎性细胞因子。TLR是主要的细胞模式识别受体，可分别识别革兰阳性和阴性细菌成分的TLR2、TLR4，以及可识别病毒蛋白或其核酸和核内体成分的TLR3、TLR7、TLR8、TLR9。其他PRR均能识别双链RNA（dsRNA），从而参与抗病毒感染。如RNA螺旋酶视黄酸诱导基因Ⅰ、激酶双链RNA活性蛋白激酶R。

目前，通过曹雪涛课题组的研究发现，机体能够感知与识别外源病原体入侵的重要“卫士”有巨噬细胞、树突状细胞等天然免疫细胞，天然免疫细胞能够通过RIG—I（维甲酸诱导基因—I）在细胞内识别入侵病毒RNA，并诱导I型干扰素产生，以清除病毒。SARS病毒、禽流感病毒、艾滋病病毒等均属RNA病毒。“既然RNA病毒能够逃过天然免疫机制的监控，受到我国传统太极思想阴生阳、阳生阴的启发，我猜测可能有另一种天然免疫的负向调控机制，抑制了能清除病毒的干扰素的产生。”曹雪涛说。

免疫学研究进展与人类健康密切相关，它涉及重大疾病如感染性疾病的免疫防治、肿瘤诊断、自身免疫性疾病与过敏性疾病治疗以及阻止器官移植排斥等。例如，慢性感染诱导免疫耐受，急性感染引发免疫病理损伤；肿瘤可以引发免疫逃逸；器官移植引发免疫排斥，而移植成功与否以及自身免疫性疾病的治疗则依赖于免疫耐受调控等。

在2013年《科学》（Science）杂志公布了世界十大科学突破，其中肿瘤免疫治疗被列为首位。在过去两年，肿瘤免疫的治疗取得了很大进展，Science杂志在2012年就提出，关注2013年世界六大科学领域，其中就包括了肿瘤免疫领域。几家大公司和科学家一起把免疫检验点抑制剂CTLA-4单抗Ipilimumab用于临床，阻断了这些免疫因子，使肿瘤患者的免疫功能得到增强，取得了很好的效果。

免疫基础研究，怎样与临床无缝衔接？

为什么男性患肝癌多？为什么有的人对干扰素治疗有反应，有的人则相反？一直困扰着人们的这些谜题，如今在曹雪涛院士及其合作者的努力下，终于有了新的解释。

在炎症分子与肿瘤免疫治疗临床转化研究领域，曹雪涛课题组及其合作者，报道了肝癌患者RIG-1表达与干扰素生物治疗反应性及其预后的研究，RIG-I表达高的肝癌患者对干扰素治疗有反应，相反情况的则没有反应。经过男性和女性的正常肝脏RIG-I表达的比较实验发现，男性肝脏RIG-I表达低，因此对于肝癌发病率高提供了新的解释。另外，通过深度测序技术进行人正常肝脏、肝硬化肝脏、病毒性肝炎肝脏和人肝癌microRNA组学分析，曹雪涛课题组发现了microRNA-199表达的高低与肝癌患者预后紧密相关：microRNA-199表达越低，肝癌患者预后越差。这就证明了microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4，显著抑制肝癌细胞生长，为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。。

炎性细胞因子TNF在类风湿性关节炎、巨细胞性关节炎、青少年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎，细胞因子抑制剂用于治疗以上疾病具有高效，在痛风治疗有效，治疗多发性硬化症病情加重。炎性细胞因子IL-6R在治疗类风湿性关节炎、巨细胞性关节炎、青少年特发性关节炎方面显示高效；炎性细胞因子IL-1在治疗青少年特发性关节炎和痛风方面具有高效；炎性细胞因子IL-12/23在治疗牛皮癣有高效，治疗克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎有效。

癌症患者预后判断、治疗靶标方面，曹雪涛院士团队研究发现，乳腺癌患者Fas信号表达高，而且表达越高的患者肿瘤转移越快，生存越短。在正常细胞里的Fas信号是诱导细胞凋亡的，但在肿瘤里的Fas信号会促进炎症性因子的分泌，启动了肿瘤细胞的凋亡抵抗和转移。

2012年底，抗原致敏的树突状细胞瘤苗治疗结肠癌肝转移的II期临床试验开始启动，研究结果显示，临床免疫化疗治疗有效率=（CR PR）/总例数×100%。两组疗效比较及有效率比较均采用控制中心效应的CMH检验。两组疗效比较P=0.043，治疗有效率47.07%，明显高于对照组的25.35%，结果有显著性差异。

曹雪涛院士最后表示，“仅仅依靠免疫治疗是不够的，要科学地与化疗相结合，很多人认为这两种治疗是矛盾的，化疗会抵消免疫治疗，其实这种看法是不对的。化疗在某种程度上是有助于免疫治疗的后期应用，因此出现了一门新的免疫化疗学科。我们要借助分子标志物与与肿瘤免疫治疗临床转化研究，借助肿瘤疫苗基础研究，去制备不同疫苗用于肿瘤和感染疾病领域。”

院士写真

曹雪涛，中国医学科学院院长、中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任。1990年~2010年于第二军医大学担任免疫学教研室讲师、教授、免疫学教研室副主任、主任，第二军医大学副校长兼免疫学研究所所长、全军免疫与基因治疗重点实验室主任；2010年8月~2011年8月任中国医学科学院 北京协和医学院副院校长；2011年8月至今任中国医学科学院院长；同时为“长江计划”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家973免疫学项目首席科学家、863计划现代医学主题专家组组长、国家自然科学基金免疫学重大项目负责人。目前担任中国免疫学会理事长、全球慢性疾病防控联盟主席、亚州大洋洲免疫学联盟主席、《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编、Gene Therapy、Journal of Molecular Medicine副主编，Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine, eLife等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事天然免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤等重大疾病的免疫治疗转化应用研究。从树突状细胞中自主发现了数十种新型基因并开展了相关的免疫学与肿瘤生物学功能研究, 发现和鉴定了树突状细胞等数种新型免疫细胞亚群并研究其免疫调节功能,提出了天然免疫识别与抗病毒天然免疫应答调控的新分子机制，揭示了肿瘤免疫逃逸新方式并研究了数种肿瘤免疫治疗新方法。牵头完成了以树突状细胞疫苗临床试治晚期肿瘤患者的Ⅱ期临床试验并取得令人振奋的效果;建立了正常、肝炎、肝硬化肝脏和肝癌组织的miRNA组,为肝癌治疗提出了新的潜在靶点,筛选出了提示肝癌免疫治疗敏感性的标志物分子，该成果入选2011 年中国十大科技进展。以第一完成人获国家自然科学二等奖1项(2003)、中华医学科技奖一等奖1项、军队科技进步一等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、上海市自然科学一等奖3项，已获得国家发明专利16项，获得国家II类新药证书2个。获得光华工程奖、长江学者成就奖、中国青年科学家奖、中国十大杰出青年等。以通讯作者共发表SCI收录论文220余篇，包括Cell、Science、 Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity等。论文被SCI他引5600多次；编写和共同主编专著8部；培养的博士生有11名获得全国百篇优秀博士论文。