解密两道免疫防线 三科学家共享诺奖
北京时间10月3日17时30分，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，美国科学家布鲁斯·博伊特勒（Bruce A. Beutler）和法籍卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）因在先天性免疫激活方面的发现，以及加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）因发现树突细胞及其在获得性免疫中的作用而共享2011年诺贝尔生理学或医学奖（下简称诺奖）。 免疫系统的两道防线
虽然细菌、病毒、真菌和寄生虫等致病微生物无时无刻不在威胁着人类健康，但我们却“装备”有强力的防御机制（右图）。其中，第一道防线为先天性免疫，其可摧毁入侵微生物并激发可阻断微生物攻击的炎症反应；若微生物突破这道防线，则被称为获得性免疫的第二道防线将开始发挥作用。通过T细胞和B细胞所产生的抗体和杀伤细胞，第二道防线可摧毁受感染的细胞。
在成功战胜感染攻击后，人体获得性免疫系统将维持一种免疫记忆，以使再次遭到同种致病微生物攻击时，可更迅速有力地发挥防御能力。人体免疫系统的两道防线为预防感染提供了良好保护作用，但同时，也会造成一定的风险。若免疫激活的阈值过低，或内源性分子可激活免疫系统，则炎症性疾病将随之发生。
感谢被授予诺奖的一系列发现，免疫系统的构成在20世纪逐渐被人们所认知，例如，我们知道了抗体的结构、T细胞如何识别外源性物质等等。然而，直到博伊特勒、霍夫曼和斯坦曼的研究发现之前，激发先天性免疫激活以及介导先天性免疫和获得性免疫之间桥梁的机制仍是未解之谜。
Toll基因在果蝇中的感染预防作用 1996年，在与其同事探索果蝇如何战胜感染之时，霍夫曼完成了其开拓性的发现。霍夫曼等培育了数种具有不同基因突变的果蝇，这些突变基因中包括一种被称为Toll的基因，该基因先前曾因被发现参与胚胎发育而使克里斯蒂安·尼斯莱茵-福尔哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）获得了1995年的诺奖。
当霍夫曼使用细菌或真菌感染果蝇时，他发现，由于不能形成有效的防御，存在Toll基因突变的果蝇将死亡。此外，霍夫曼还认为，Toll基因的产物参与感知致病微生物的存在，若想成功防御致病微生物则Toll必须被激活。
Toll样受体的发现 在霍夫曼研究果蝇是如何预防感染之时，博伊特勒则在寻找可以结合导致脓毒症休克的细菌产物——脂多糖（LPS）的受体是什么。终于，在霍夫曼关于Toll基因研究论文发表2年后，即1998年，博伊特勒及其同事发现，对LPS抵抗的小鼠存在一种基因突变，该基因与果蝇的Toll基因很相似。而Toll样受体（TLR）原来就是博伊特勒苦苦追寻的LPS受体。
当LPS与其受体结合时，将激活导致炎症的信号；当LPS过量时，则会导致脓毒症休克。这些发现表明，当遇到致病微生物时，哺乳动物和果蝇使用相似的分子去激活先天性免疫。先天性免疫的感受器终获发现。
控制获得性免疫的一种新细胞
1973年，斯坦曼发现了一种新型细胞，并将之命名为树突细胞。斯坦曼推测，该种细胞可能在免疫系统中有重要的作用，并开展试验以检测树突细胞是否可以激活T细胞。我们都知道，T细胞在获得性免疫以及免疫记忆发育中发挥了重要作用。
在细胞试验中，斯坦曼发现，树突细胞的存在可导致T细胞对某些物质发生反应。该发现与斯坦曼最初的猜想相合，斯坦曼等进一步研究发现，来源于先天性免疫反应并被树突细胞感知的信号控制了T细胞的激活。这使得人体的免疫系统既可对致病微生物做出防御反应，又可避免攻击自身内源性分子。
■诺奖背后的故事
从研究蚱蜢衍生的诺奖发现之旅
当今年的诺贝尔生理学或医学奖公布之时，霍夫曼因获颁邵逸夫奖（Shaw Prize）而正在中国上海旅行。欣赏着国庆礼花绽放的这个异乡人，似乎也从中感受到了属于他的那份被祝贺的荣耀。
在接受诺奖官方媒体电话采访时，霍夫曼说：“坦白地讲，我从来没想过会得诺奖。最初之时（上世纪60年代），我们的研究是为了解蚱蜢等昆虫是如何进行抗感染防御的。我所在的实验室做一些昆虫间内分泌组织或器官的移植工作，我们注意到，在没有任何无菌操作的情况下，接受移植的昆虫并不会发生任何感染。于是，我的导师建议我搞清楚是什么使昆虫免受感染。”
“初时，我做一些X线治疗等实验性生物学的研究；接着，我又开始做效应分子的生化研究并发现了一些抗菌肽等；到了90年代，我和我的同事们决定从蚱蜢过渡到果蝇的研究，在当时，人们还没有在果蝇中发现抗菌肽以及效应分子等，但我们认为我们一定会有所发现。随后，我们的小组以果蝇为模型开展了一系列生化、细胞生物、分子生物和分子遗传学研究等。最终，我们开始了Toll基因的研究……”
“就这样，一步步，我们逐渐发现了脂多糖受体的免疫功能。”
“获知先天性免疫是如何发现感染的，我想这就是我们的贡献所在”
在诺贝尔生理学或医学奖公布时，博伊特勒还在床上熟睡。偶然间，他突然醒来并发现了手机上有一封未读新邮件。于是，他得知了获奖的消息。
在被问他们的这些研究成果最有希望的应用前景是什么时？博伊特勒说：“我想，最有希望的应用领域在于炎症和自身免疫疾病，因为正如我所相信的，炎症是为应对感染进化而来。我们所谈及的无菌性炎性疾病（如类风湿关节炎）和自身免疫疾病（如狼疮），可能就有一些相同的通路参与其中。也许通过阻断TLR信号通路，我们将会发现治疗上述疾病的特异性方法。获知先天性免疫是如何发现感染的，我想这就是我们的贡献所在。”
未得功成身先死 诺奖依然为其留
欧洲中部时间（CET）2011年10月3日11:30，诺贝尔生理学或医学奖获奖者名单公布；CET 2011年10月3日14:30，诺奖委员会获知，获奖者之一斯坦曼已于2011年9月30日过世。消息传来，令人扼腕。
由于此类事件在诺奖颁发过程中可谓史无前例，为此，诺奖基金董事会于当天下午举行会议商讨是否保留斯坦曼为本届诺奖得主。根据诺贝尔基金会规定，由已故者完成的工作不应授予诺奖，但其规定还特意指出，若某人已获诺奖但在颁奖前故去，仍应为其保留诺奖。
根据上述规定，斯坦曼仍将获颁2011年诺贝尔生理学或医学奖。之所以诺贝尔基金会会有上述规定是为了避免诺奖被有意地颁给已过世的人。然而，同意将诺奖颁给斯坦曼则是基于假定获奖人仍尚存于世的善意之举。
